Especialistas especulam que homens seriam responsáveis pela menopausa

·        Abstrato

Menopausa humana é um quebra-cabeça evolutivo não resolvido, e as relações entre os fatores que produziram permanecer entendido mal. Teoria clássica, que envolve um modelo de um sexo (feminino) da demografia humana, sugere que os genes que conferem efeitos deletérios sobre a sobrevivência pós-reprodutiva vai acumular. Assim, uma "barreira morte" deve emergir para além da idade máxima para reprodução feminina. Sob este cenário, poucas mulheres experiência menopausa (diminuição da fertilidade com a sobrevivência continuação) porque poucos iria sobreviver muito mais tempo do que eles reproduzida. No entanto, nenhuma barreira de morte é observada em populações humanas. Investigação teórica posterior mostrou que os modelos de duas sexuais, incluindo a fertilidade masculina em idades mais avançadas, evitar a barreira da morte. Aqui usamos um estocástico, modelo computacional de dois sexos implementado por simulação em computador para mostrar como preferências de acasalamento dos machos para as fêmeas jovens pode levar à acumulação de mutações deletérias para a fertilidade feminina e, assim, produzir um período da menopausa. Nosso modelo não requer a suposição inicial de um declínio na fertilidade feminina mais velha, nem os efeitos da aptidão inclusiva, através do qual mais velhos, as mulheres não reproduzem ajudar nos esforços reprodutivos das mulheres mais jovens. Nosso modelo ajuda a explicar por que tais efeitos, observadas em muitas sociedades, podem ser fatores insuficientes para elucidar a origem da menopausa.

Autor Resumo

A origem e evolução da menopausa é entendida mal e explicações permanecem controversas.Praticamente ignorado entre explicações é o efeito que a escolha de parceiro pode exercer sobre uma população em evolução. Nós projetamos e usaram um modelo de computador e simulação computacional para mostrar que a preferência de acasalamento dos machos para as fêmeas mais jovens em humanos poderia ter levado ao acúmulo de mutações deletérias para a fertilidade feminina e menopausa, assim produzido. Nosso modelo demonstra pela primeira vez que nem um pressuposto de fertilidade diminuída pré-existente em mulheres mais velhas, nem uma exigência de benefícios derivados do mais velhos, não reproduzem as mulheres que ajudam as mulheres mais jovens na criação de filhos é necessária para explicar a origem da menopausa.

Figuras

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Citação: Morton RA, Pedra JR, Singh RS (2013) Companheiro escolha ea Origem da Menopausa. PLoS Comput Biol 9 (6): e1003092. doi: 10.1371/journal.pcbi.1003092

Edição: Mark M. Tanaka, da Universidade de New South Wales, Austrália

Recebido: 24 de outubro de 2012; aceito: 26 de abril de 2013; Publicado em: 13 de junho de 2013

Direitos de autor: © 2013 Morton et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Licença Creative Commons Attribution, que permite uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original ea fonte sejam creditados.

Financiamento: Esta pesquisa foi foi parcialmente recursos pelo Instituto Origens e Shared hierárquica Network Computing Pesquisa Acadêmica da Universidade McMaster e financiado pelas Ciências Naturais e Conselho de Pesquisa do Canadá Engenharia (Subsídios Descoberta RGPIN235-07 de RSS e 261.590 para JRS; http:/ / www.nserc-crsng.gc.ca ). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta de dados e análise, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Conflito de interesses: Os autores declaram que não existem interesses conflitantes.

Introdução

Teorias evolutivas da história de vida prever que a seleção deve operar contra vida para além da idade de reprodução [1] - [3] . Sobrevivência pós-menopausa é, no entanto, uma característica que é quase exclusivamente humana [4] , relataram disso, apenas em baleias [5] , [6] ou chimpanzés cativos [7] , e os dados para os outros primatas não humanos [por exemplo,] ,[8,9] ou animais [eg, 10] são equívocos e controversa. Histórias de vida humanos são excepcionais em ter estendido a dependência por menores e suporte de reprodução por mais velhos do sexo feminino, menos férteis (isto é, por meio de criação). Assim, uma queda de reprodução em mulheres mais velhas constitui um enigma evolutivo.

As soluções podem ser agrupados em duas categorias explicativas gerais [7] , [11] - [49](explicações específicas estão resumidos na tabela 1 ): 1) trade-offs entre tempo de vida e reprodução prolongada, 2) benefícios da aptidão para a mais velha, não mulheres-reprodutivos por meio de aumentar o sucesso reprodutivo de seus descendentes. Explicações na primeira categoria são baseadas em aspectos únicos da história de vida humana, como a inteligência, a organização social e transferência cultural que permitiu a evolução da longevidade [45] - [51]. Menopausa Mulher (diminuição da fertilidade com a sobrevivência continuada) segue como conseqüência de ser o (suposto) estado ancestral ou como um trade-off favorecendo a longevidade sobre a reprodução nas mulheres. Para explicações na segunda categoria, a menopausa tem sido considerada como uma adaptação que impulsiona uma maior longevidade além do declínio da fertilidade feminina. Williams [3] reconheceu que a reprodução pode ser estendido para incluir os indivíduos que promovem a transmissão de seus próprios genes e que esta reprodução inclusive poderia explicar a menopausa humana. Hawkes et al.[52] propôs que as avós poderiam aumentar a sua aptidão inclusiva suficientemente para compensar a perda de reprodução e denominou tais mecanismos "efeitos avó", apesar de terem sido reconhecidos como sendo aplicável às mães bem [26] . Pesquisa em apoio desta hipótese, teórica e empírica, tem incidido sobre as possíveis vantagens afins da vida pós-reprodutiva e se essas contribuições são suficientes para explicar a manutenção da menopausa [2] , [40] , [53] - [58] , uma vez que teria que superar o custo duplo para uma avó para elevar cada neto, em vez de um dos seus próprios.

Hamilton [1] desde que a observação teórico fundamental que os genes que conferem efeitos deletérios sobre a sobrevivência pós-reprodutiva irá acumular, mas as fêmeas humanas experiência menopausa. Mais recentemente, os pesquisadores reconheceram que Hamilton baseado este paradoxo barreira morte em um modelo inadequado de demografia humana. Em seu modelo de um sexo, do sexo feminino [demografia] foram tratados como o fator predominante, pois eles carregam prole. Demografia machos foram tratados de forma independente, mas, de facto, pode ser diferente a partir de dados demográficos do sexo feminino. Pollack [59] descreveu um modelo de dois sexos, em que uma "matriz de preferência de acasalamento", [M ij ], macho conectado e histórias de vida do sexo feminino. A matriz de preferência de acasalamento representou a propensão para um homem da idade i para formar uma ligação com uma mulher de idade j, o que poderia ter rendido prole se ambos eram férteis. Tais modelos de dois sexos são matematicamente muito mais complexos do que os modelos de um sexo, devido à não-linearidade inerente introduzido pela matriz de preferência de acasalamento. Tuljapurkar et al. [60] mostraram que um modelo de dois sexos poderia explicar a expectativa de vida para além da idade de reprodução. Em seu modelo, mais velhos machos férteis, desde seleção contra dependentes da idade, mutações causadoras de mortalidade. Assim, a acumulação foi impedido, e para a sobrevivência de machos e fêmeas foi prolongada, embora a fertilidade feminina diminuiu.

Para testar ainda mais a consequência de preferência de acasalamento sobre a evolução da menopausa, modelamos o efeito de mutações ter atrasado idade de início, usando estocástica, simulação computacional de uma população com tamanho constante, sem fertilidade diminuída pré-existente nas fêmeas, e envolvendo mutações que fertilidade afetado como mortalidade. Classes de idade discretos e intervalos de tempo foram levados para corresponder a períodos de cinco anos. Intrínsecos de fertilidade e sobrevivência probabilidades foram fixados ( Tabela S1 ). Inicialmente, apenas mutações causadoras de mortalidade foram introduzidos a uma velocidade constante em indivíduos na população. A nossa abordagem é diferente da adoptada por Charlesworth [61] , [62] , que desenvolveu modelos matemáticos para formalizar a mutação acumulação hipótese [63] que, em conjunto com a hipótese pleiotropia antagonista [3] , [64] , pode ser utilizado para mostrar como senescência pode evoluir pelo acúmulo de alelos deletérios através do equilíbrio mutação-selecção em freqüências que aumentam com a idade de início, tais mutações melhorar o desempenho reprodutivo no início da vida, mas diminuem a sobrevida tardia na vida através fisiológicas trade-offs. Consideramos mutações que afetaram de forma independente de mortalidade e fertilidade e estabelecemos mutação selecção do balanço equilíbrios que foram efectuada por escolha gêmea e fertilidade afetados. Implementamos alelos mutantes em qualquer entre cinco loci autossômica que transmitiu, efeitos deletérios nonpleiotropic (ou seja, as mutações que afetaram a fertilidade não afetou a sobrevivência e vice-versa). Estes cinco loci afetado probabilidade de sobrevivência para os indivíduos em classes de idade, além de uma determinada idade de início. Sobrevivência individual, portanto, foi determinada pelo número e tipo de mutações causadoras de mortalidade que se acumularam na população em que um homem ou mulher fosse um membro e, em última instância, havia sido herdado (detalhes são fornecidos na seção "M ODELO "e tabelas nas Informações Coadjuvante).Eventualmente, simulações produzido equilíbrio mutação-selecção (ou, alternativamente, a fixação), em que a introdução de novas mutações foi equilibrado pela eliminação, através de mortes estocásticos, de mutações existentes. Mortes foram compensados ​​por nascimentos de pares de acasalamento escolhidos pseudo-aleatoriamente. Pares de acasalamento foram formados de acordo com uma matriz de preferência de acasalamento dependente da idade.Pares poderia produzir descendentes somente se ambos os pais masculinos e femininos eram férteis, como determinado a partir probabilidades dependentes da idade em tabelas de fertilidade. Modelo AP envolveu uma preferência indiferente idade na formação de pares de acasalamento ('Todos os pares', matriz M ij AP , Tabela S2 ), enquanto modelo YP ('Pairs Jovens', matriz M ij YP , Tabela S3 ) envolvido preferências entre só que mais jovem homens e mulheres mais jovens (modelos utilizados indicado por bares em Fig. 1. ).

A linha tracejada: fixo probabilidade fertilidade feminina. A linha pontilhada: função Gompertz-Makeham usado para a probabilidade inicial sobrevivência. Linha sólida (com triângulos no painel A e praças no painel B): probabilidade de sobrevivência feminina Média no final da simulação. Painel A, modelo AP, com acasalamento masculino e feminino permitido em todas as classes de idade após o segundo. Painel B, modelo YP, com acasalamento masculino e feminino restrito a idades mais jovens. Barras sob a figura indicam as classes de idade permitido para acasalar. O tamanho da população foi mantida constante em 1000 homens e 1000 mulheres.
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Resultados

Os resultados corroboram os obtidos por Tuljapurkar et al. [60] , mostrando que uma preferência indiferente idade (M ij AP ) combinada com a fertilidade masculina estendida impede uma queda precoce em sobrevivência fêmea ( Fig. 1A ). Purificar seleção (fornecido pela fertilidade masculina) contra a idade de início mais tardia, mutações causadoras de mortalidade impediu de acumular nas fêmeas, e equilíbrio mutação-selecção impedido fixação (compare AP vs YP na Tabela 2A ). Masculino plausível e de fertilidade e sobrevivência curvas femininas foram produzidos em equilíbrios em que um declínio da menopausa em fertilidade feminina foi estabelecida antes de cair na sobrevivência, mesmo quando um modelo envolvendo preferência entre os jovens pares foi utilizado ( Fig.. 1B ).

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Tabela 2. Simulado freqüências dos alelos mutantes em mulheres.

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Mas este modelo para a evolução da menopausa não é inteiramente satisfatória. Considerando que a acumulação de mutações, dependentes da idade que eram prejudiciais para a sobrevivência foi retardada, o estado ancestral já foi caracterizada pela perda precoce de fertilidade feminino (menopausa). Como isso surgiu? Algumas evidências sugerem que as populações humanas ancestrais foram caracterizados por menopausa feminina intrínseca [55]. A evolução humana, em especial através de uma mudança social na sequência da alteração do cérebro, diminuição causas extrínsecas de mortalidade, e essas modificações seriam responsáveis ​​pela sobrevivência para além da (assumido) declínio fixo na fertilidade feminina.Mas por que não agir seleção natural para estender a fertilidade feminina em paralelo com a vida útil estendida? E por que a fertilidade masculina estendida concomitantemente com tempo de vida? Lahdenperä et al. [65] sugere que a seleção positiva para aumentar a vida útil masculino reprodução permitido por toda parte. Isto implica que a esperança de vida do sexo feminino não aumentou, porque a fertilidade feminina foi corrigido. Focos de pesquisa devem mudar de por que as mulheres vivem passado idade reprodutiva para mulheres mais velhas por experimentar um declínio reprodutivo.

Como um modelo alternativo para a origem e evolução da menopausa, simulamos a introdução de determinado sexo, mutações causadoras de infertilidade em uma população para a qual a fertilidade prolongada foi o estado ancestral para ambos os sexos ( Tabela S4 ). Neste modelo, uma queda no início da fertilidade feminina foi impulsionado por uma mudança na preferência de acasalamento dos machos. O comportamento masculino mudou de idade preferência indiferente (modelo AP) à preferência por mulheres mais jovens (modelo YF, Tabela S3 ).Quando uma matriz de preferência idade indiferente (M ij AP , Tabela S3 ) foi usada, a selecção de purificação operadas contra específicas do sexo , causando-infertilidade mutações (Tabela S5 ), bem como indiferentes sexo , mutações causadoras de mortalidade ( Tabela S6). Isto é indicado pelas frequências de equilíbrio e de mutações causadoras de mortalidade que causam infertilidade que foram obtidos ( Tabela 2 B1 ). Apenas para o locus ter a idade mais antiga de expressão que mutações causadoras de infertilidade acumular para freqüências apreciáveis. Como mutações causadoras de infertilidade geralmente não acumular, fertilidade e sobrevivência manteve-se elevada na velhice ( Fig. 2A ). Não houve menopausa. No entanto, com uma matriz que envolve preferência por mulheres mais jovens (M ij YF , Tabela S3 ), as mutações específicas do sexo feminino com idade de início mais tardia se tornou quase neutro e acumulado na população, chegando a fixação na maioria simulação replica. Porque acasalamento dos machos foi mantido até a velhice, a mortalidade em ambos os sexos, bem como a fertilidade masculina, se comportou da mesma forma que fizeram com o modelo de preferência indiferente idade. No entanto, por mulheres específico mutações causadoras de infertilidade acumulada ( Tabela 2 , compare modelo AP vs YF). Como resultado destas mutações, a fertilidade feminina diminuiu antes de sobrevivência do sexo feminino, e feminino menopausa surgiu ( Fig. 2B ). Menopausa masculina nunca surgiu porque causadores de infertilidade mutações específicas do sexo masculino foram submetidos a seleção purificadora e não acumular ( Tabela 2, B2 , modelo FA). Ressalta-se que o papel dos sexos seria revertida neste modelo se a matriz fosse para codificar preferência feminina por homens mais jovens (em vez de preferência masculina para as mulheres mais jovens) e que o papel atual dos sexos pode ser interpretado de forma equivalente como sendo as fêmeas mais velhas superadas completamente por mulheres mais jovens, o seu comportamento dominante dirigindo o declínio da fertilidade feminina. Uma dificuldade com este modelo é o efeito de, mutações causadoras de mortalidade indiferente ao sexo. Estes produzem um declínio sexo-específicos na sobrevivência paralela preferências de acasalamento. Este declínio paralelo poderia ser evitado se as mutações que afetam a mortalidade masculina foram mais freqüentes do que eram mutações que afetam a mortalidade feminina.

A linha tracejada: probabilidade fêmea inicial fertilidade. A linha pontilhada: função Gompertz-Makeham usado para a probabilidade inicial sobrevivência. Linha sólida: a sobrevivência feminina Média ou a probabilidade de fertilidade no final da simulação.Painel A, modelo AP - linha sólida, pontas de seta voltada para a direita: fertilidade; linha contínua, a esquerda enfrenta setas: sobrevivência. Painel B, YF Model - linha sólida, pontas de seta voltada para a direita: fertilidade; linha sólida, pontas de seta voltada para a esquerda: a sobrevivência. Barras sob a figura indicam as classes de idade permitido para acasalar. O tamanho da população foi mantida constante em 1000 homens e 1000 mulheres.
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A diferença entre a idade preferência indiferente (modelo AP) e preferência por mulheres mais jovens (modelo YF) na produção de um efeito da menopausa foi robusto para todos os tamanhos populacionais e taxas de mutação. A seguir, explorou o efeito de deslocar de uma preferência indiferente idade codificação matriz (M AP , produzindo equilíbrio mutação-seleção) a uma preferência de codificação de matriz para as mulheres mais jovens (M YF ; relaxamento da seleção levando a fixação), desta vez envolvendo um único locus com idade de início na classe 6 (equivalente a 30-34 anos). Maiores taxas de mutação produzida abordagens mais-rápidas para fixação quando a seleção foi reduzida ( . Fig. 3 , compare μ = 0,005 vs 0,001 para N = 1000, e = 0,025). Durante o período de equilíbrio mutação-selecção (modelo AP), a frequência de equilíbrio foi maior para as taxas de mutação mais elevadas. O aumento da força de selecção reduziu a frequência de mutações de equilíbrio ( Fig.. 3 , comparar e = 0,025 vs0,075 para N = 1000, μ = 0,005), mas transmitido um pequeno efeito sobre a abordagem a fixação durante a selecção relaxado (YF). Diminuir o tamanho da população transmitida pouco efeito ( . Fig. 3 , compare N = 1000 e 250 para μ = 0,001, e = 0,025). Assim, embora os parâmetros no nosso modelo, como a idade de início, taxa de mutação, a força de seleção e tamanho da população afetou a mudança de equilíbrio mutação-selecção (modelo AP) à seleção relaxado (modelo YF), a mudança de forma consistente tendiam a produzir um período da menopausa.

Figura 3. Fixação de uma mutação causadora de infertilidade feminina específicos quando a matriz de acasalamento é deslocado de idade modelo preferência indiferente (AP) à preferência masculina para os mais jovens modelo mulheres (FA) no período 1000.

O locus é assumido ter uma idade de início na faixa etária de 6 (30-35 anos). Tamanho da população fixo (N), a taxa de mutação (μ) e resistência de selecção (e) para quatro diferentes simulações (cada repetido 100 vezes) são indicados na figura. Eixo dos Y é a frequência média do alelo mutante na população feminina. Curvas de: 1) N = 1000, μ = 0,005, E = 0,025, 2) N = 1000, μ = 0,005, E = 0,075; 3) N = 1000, μ = 0,001, E = 0,025; 4) N = 250, μ = 0,001, e = 0,025. A inserção mostra o efeito da força de selecção (e) na probabilidade de fertilidade feminino (probabilidade se acoplado para produzir uma descendência) para uma fêmea mutante homozigótica.

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Discussão

Duas hipóteses no nosso modelo são críticos para a geração de menopausa. A primeira é uma mudança de preferência masculina para as mulheres mais jovens. A segunda é a existência de mutações específicas do sexo feminino com efeitos negativos sobre a fertilidade em mulheres mais velhas (tais efeitos prejudiciais na realidade pode se manifestar fisiologicamente como o aumento dos níveis de hormônio Folículo Estimulante e Hormônio Luteinizante [66] e no esgotamento dos oócitos e perda definitiva e cessação da ovulação e cessação da menstruação [9] ). Preferência de acasalamento dos machos humanos para as mulheres mais jovens, poderia ser visto como um aspecto de macho dirigido a seleção sexual[67] , [68] . Nossos resultados demonstram a importância de se considerar o acasalamento preferência na demografia da população. Sob certas condições, a escolha do companheiro pode ser um fator preponderante na acumulação de mutação e evolução da senescência.Também mostramos que não é necessário introduzir efeitos corolário da aptidão inclusiva ou efeitos avó para explicar a persistência das mulheres menos férteis. Que os homens mais velhos e mulheres pode fornecer benefícios reprodutivos para os outros pode ser intuitivamente óbvio, mas estes não são necessários para explicar a origem evolutiva da menopausa.

Modelo

O modelo computacional é codificado para simular uma população contendo N machos e fêmeas N evolução ao longo do tempo. Cada indivíduo (no momento t) é atribuído a uma classe de idade (1 a 18). Cada indivíduo está associada com um genótipo diplóide codificados a um número de loci. Mutações em um locus específico pode afetar tanto a fertilidade ou a sobrevivência. As mutações podem actuar em um (isto é, ambos os sexos) ou específicos do sexo (isto é, do sexo masculino ou feminino) forma indiferente sexo definido por uma idade de início da doença (para o locus) e com uma mesa de fertilidade.

Inicialmente, os indivíduos recebem pseudo-aleatoriamente para as classes de idade, sem mutações. Em seguida, um período de "burn-in" permite que a distribuição etária de chegar a um estado de equilíbrio aproximado.

Cada intervalo de tempo (o que representa um período de 5 anos) consiste em determinar a probabilidade de sobrevida para cada indivíduo de acordo com uma tabela de sobrevivência intrínseco, modificado pelo número e tipo de mutações que afetam mortalidade-realizadas. Um número pseudo-aleatório é utilizado com a probabilidade de sobrevivência calculada para determinar se cada indivíduo sobrevive e é atribuído à classe seguinte idade ou morre. Todos os indivíduos da classe de 18 anos morrer. Mortes são substituídos na população por novos nascimentos atribuídos à primeira classe de idade.

Partos são simuladas, selecionando um pai em potencial pseudo-aleatoriamente a partir da população masculina sobreviver e uma mãe potencial pseudo-aleatoriamente a partir da população feminina sobrevivendo. O apropriado 'acasalamento matriz preferência' [M ij ] é aplicada a pais em potencial (com base em suas classes de idade I e J) para determinar a probabilidade de formação de pares. Pais probabilidades de fertilidade masculina e feminina são determinados utilizando as tabelas de fertilidade intrínsecos, modificados pelo número e tipo de mutações realizadas. Um número pseudo-aleatório é utilizado para determinar se ocorre uma nascimento. Se não, o processo de simulação de nascimento é repetido até que os pais potenciais tornar pais reais.

Os pais transmitem seus alelos para filhos de acordo com as regras genéticas mendeliana autossômica, assim, se um pai é homozigoto, depois que o pai transmite uma mutação, se heterozigotos, então o alelo mutante é transmitida com 50% de probabilidade. Nesta altura, a introdução de novas mutações em cada recém-nascido é simulada usando um número pseudo-aleatório e a taxa de mutação apropriada.

As simulações foram executados em um computador pessoal Power Macintosh G5 (rodando Mac OS X 10.5.8), usando a linguagem de programação C (com o compilador GCC Apple).Código do modelo computacional é acessível on-line no Sistema de Informação de Apoio (Texto S1 ).